Với phong trào Đồng Khởi nổ ra mạnh mẽ khắp các địa phương, cách mạng miền Nam chuyển từ thế giữ gìn lực lượng sang thế tiến công địch. Chiến lược “tố cộng - diệt cộng” sụp đổ, buộc Mỹ phải chuyển sang chiến lược “chiến tranh đặc biệt”, hòng đè bẹp và tiêu diệt cách mạng miền Nam. Trước yêu cầu của tình hình, nhiệm vụ mới, ngày 31/1/1960, Tổng Quân ủy Trung ương ra chỉ thị thống nhất các LLVT cách mạng miền Nam thành Quân giải phóng miền Nam (một bộ phận của Quân đội nhân dân Việt Nam). Hệ thống tổ chức của Quân Giải phóng được thành lập từ cấp Miền đến Quân khu, tỉnh đội, huyện đội, xã đội. Các tổ chức này trực tiếp chỉ huy mọi hoạt động của LLVT thuộc quyền, chịu sự lãnh đạo trực tiếp, toàn diện của cấp ủy Đảng cùng cấp và cấp ủy Đảng cấp trên. Ngày 15/2/1961, tại căn cứ Mã Đà (chiến khu Đ), lễ ra mắt Quân giải phóng miền Nam Việt Nam được tổ chức long trọng trước sự chứng kiến của nhiều đại biểu Ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc giải phóng miền Nam.
Sau sự kiện tuyên bố thành lập Quân giải phóng miền Nam, các đơn vị vũ trang ở chiến trường Đông Nam Bộ được củng cố, kiện toàn về tổ chức biên chế. Tiểu đoàn chủ lực đầu tiên được thành lập (phiên hiệu D500). Bộ đội tập trung các tỉnh phát triển nhanh, đặc biệt là việc tăng cường các phân đội binh chủng. Song song với phát triển LLVT tập trung của Quân khu, tỉnh, các đội vũ trang cấp huyện, du kích xã cũng được thành lập, làm nòng cốt bảo vệ các xã mới giải phóng trong Đồng Khởi.
Với phong trào phá ấp chiến lược và “Thi đua Ấp Bắc, giết giặc lập công” (1963), quân dân miền Đông Nam Bộ đã tạo thế chủ động, phát triển ngày càng mạnh. Trên toàn chiến trường, địch ngày càng lún sâu vào thế bị động và khủng hoảng chính trị. Theo phương châm “đánh lâu dài, đồng thời tranh thủ sáng tạo thời cơ để giành thắng lợi trong thời gian tương đối ngắn”, Quân ủy Trung ương chỉ thị mở đợt hoạt động quân sự trên toàn miền Nam. Tháng 10/1964, Trung ương Cục thông qua kế hoạch quân sự mùa khô 1964-1965, trọng điểm là một chiến dịch tiến công đầu tiên của chủ lực Miền tại miền Đông Nam Bộ với quy mô cấp sư đoàn tăng cường. Chiến dịch Bình Giã (diễn ra từ 5/12/1964 đến 3/1/1965), quân ta chủ yếu đánh và thắng địch ngoài công sự. Lần đầu tiên ta tiêu diệt một tiểu đoàn Dù thuộc lực lượng Tổng trù bị của quân ngụy, cùng nhiều máy bay và thiết giáp địch. Sau sự kiện Ấp Bắc, Chiến thắng Bình Giã đã khẳng định lực lượng vũ trang miền Đông Nam Bộ có khả năng đánh bại chiến thuật “trực thăng vận”, “thiết xa vận” và lực lượng trụ cột của địch.
Với lực lượng phát triển mạnh lại được sự chi viện của cả nước, quân dân miền Đông Nam Bộ chủ động xác định quyết tâm đánh Mỹ, diệt ngụy, vận dụng phương thức, phương châm tiến hành chiến tranh một cách linh hoạt, có hiệu quả. Đồng thời, phát huy khả năng địa phương trong việc đảm bảo hậu cần tại chỗ, đặt cơ sở cho việc xây dựng và phát triển mạng lưới hậu cần Nhân dân trong chiến tranh, LLVT miền Đông Nam Bộ lần lượt đánh bại hai cuộc phản công chiến lược mùa khô (1965-1966, 1966-1967) của địch, tạo thế và lực cho Tổng tiến công và nổi dậy Mậu Thân năm 1968.
Qua 3 đợt tiến công địch (Mậu Thân năm 1968) trên toàn Miền, tuy không đạt hiệu quả so với yêu cầu đề ra, nhưng LLVT Đông Nam Bộ đã làm nên thắng lợi có ý nghĩa chiến lược, thay đổi cục diện chiến trường, đánh bại ý chí xâm lược của đế quốc Mỹ, buộc chúng phải thay đổi chiến lược, rút dần quân Mỹ ra khỏi cuộc chiến.
Những năm 1969-1971, là giai đoạn khó khăn ác liệt nhất trong cuộc chiến tranh. Lực lượng cách mạng bị tổn thất lớn, chiến trường bị phân chia kéo dài, nhưng với sự nỗ lực mọi mặt, quân dân miền Đông Nam Bộ kiên trì bám trụ, từng bước ngăn chặn, đẩy lùi các âm mưu, thủ đoạn bình định của địch. Hiệp định Paris được ký kết (27/1/1973), tương quan lực lượng và thế trận thay đổi có lợi cho cách mạng. Tháng 3/1974, Bộ Tư lệnh Quân khu 7 mở chiến dịch trên lộ số 2 Bà Rịa-Long Khánh, phối hợp với toàn Miền trong bước 1 đợt hoạt động mùa khô 1973-1974. Sau 3 tháng chiến đấu, chiến dịch giành thắng lợi lớn, đạt các mục tiêu đề ra: tiêu diệt nhiều sinh lực địch, giải phóng hoàn toàn 10 km lộ số 2 (từ Bắc Đức Thạnh đến Cẩm Mỹ), khôi phục lại hình thái chiến trường ở Bà Rịa-Long Khánh như trước ngày ký kết Hiệp định Paris. Ở Quân khu Sài Gòn-Gia Định, trong tháng 2/1974, lực lượng chủ lực Quân khu và lực lượng địa phương Củ Chi-Trảng Bàng đánh hàng trăm trận, diệt gần 700 tên, bẻ gãy cuộc càn lớn nhất của Quân đoàn 3 ngụy vào Tây Bắc Sài Gòn. Nửa cuối năm 1974, mặc dù đã bước sang mùa mưa, nhưng thực hiện chỉ thị thúc đẩy thời cơ đến sớm của Bộ Tư lệnh Miền, LLVT Đông Nam Bộ tiếp tục đẩy mạnh hoạt động đều khắp, khiến cho ngụy quyền lún nhanh hơn vào thất bại.
Ngày 10/12/1974, Chiến dịch Hoài Đức-Tánh Linh do Quân khu 6 và Quân khu 7 mở màn, phối hợp với mặt trận chính trên đường 14-Phước Long giành thắng lợi, giải phóng hoàn toàn tỉnh Phước Long-một tỉnh ở sát phía Bắc Sài Gòn mà quân ngụy không lấy lại được, Mỹ không dám can thiệp. Việc giải phóng Phước Long đã trở thành “Đòn trinh sát chiến lược”, tạo thêm cơ sở để Bộ Chính trị bàn về quyết tâm chiến lược giải phóng miền Nam trong năm 1976 hoặc 1975. Qua chiến thắng Buôn Ma Thuột-Tây Nguyên và các chiến thắng ở miền Đông Nam Bộ, Bộ Chính trị quyết tâm giải phóng miền Nam trong năm 1975. Thực hiện quyết tâm của Bộ Chính trị, Trung ương Cục miền Nam ban hành Quyết định 15 (29/3/1975) về tổng công kích, tổng khởi nghĩa. Ngày 14/4/1975, Bộ Chính trị thông qua kế hoạch tiến công giải phóng Sài Gòn-Gia Định, chiến dịch mang tên “Chiến dịch Hồ Chí Minh”.
Trong cuộc Tổng tiến công và nổi dậy mùa Xuân năm 1975, quân và dân miền Đông Nam Bộ đã đồng loạt tiến công, nổi dậy, liên tiếp mở các chiến dịch tiến công, phối hợp với Quân đoàn 4 đập tan tuyến phòng ngự Xuân Lộc, mở toang “cánh cửa thép” từ hướng Đông vào Sài Gòn. Song song với các chiến dịch tiến công trên, LLVT Sài Gòn - Gia Định nhanh chóng mở ra nhiều lõm giải phóng ven đô, như ở Gò Vấp, Hóc Môn, Bình Chánh, Thủ Đức, Tân Bình… tạo thế, tạo bàn đạp cho các lực lượng tiến công vào nội đô từ nhiều hướng, góp phần quan trọng vào thắng lợi của Chiến dịch Hồ Chí Minh lịch sử, hoàn thành một chặng đường dài “đi trước, về sau” đầy gian khổ hy sinh, nhưng vô cùng vẻ vang góp phần xứng đáng vào công cuộc giải phóng hoàn toàn miền Nam, thống nhất đất nước.
Ủy viên Trung ương Đảng, Tư lệnh Quân khu 7