Bước vào mùa khô 1966-1967, Mỹ mở cuộc phản công chiến lược lần thứ hai, với 895 cuộc hành quân lớn nhỏ, trong đó có 3 cuộc hành quân then chốt vào miền Đông Nam Bộ. Đó là cuộc hành quân Attelboro đánh căn cứ Dương Minh Châu (tỉnh Tây Ninh) tháng 11/1966; cuộc hành quân Cedar Falls đánh vào “khu tam giác sắt” (Trảng Bàng - Bến Cát - Củ Chi) tháng 1/1967 và cuộc hành quân quy mô lớn nhất, dài ngày nhất mang tên Junction City đánh vào vùng Bắc Tây Ninh, sát biên giới Việt Nam - Campuchia.
Tham vọng của địch trong cuộc hành quân này là: Phá huỷ căn cứ kháng chiến của ta ở Bắc Tây Ninh; tiêu diệt cơ quan đầu não kháng chiến; tìm diệt một bộ phận chủ lực lớn của ta; tạo lá chắn yểm trợ cho quân đội Sài Gòn tiến hành bình định ở phía Nam, gỡ thế bị uy hiếp nặng ở Sài Gòn - Chợ Lớn; giành một thắng lợi quân sự có ý nghĩa quyết định, tạo ra bước ngoặt làm chuyển biến cục diện chung có lợi cho Mỹ.
Địch sử dụng đại bộ phận quân Mỹ triển khai ở miền Đông Nam Bộ và một phần quân ngụy. Lực lượng bao gồm: 31 tiểu đoàn bộ binh thuộc các Sư đoàn: 1, 25, 4, 9 và các Lữ đoàn 196, 173 của Mỹ; 1 lữ đoàn thủy quân lục chiến, 1 liên đoàn biệt động quân quân đội Sài Gòn; 1 trung đoàn và 8 tiểu đoàn xe tăng, thiết giáp, 4 trung đoàn pháo binh (tổng số khoảng 45.000 quân) với sự yểm trợ của 17 phi đoàn không quân các loại...
Quân ủy và Bộ Chỉ huy Miền quyết định mở chiến dịch phản công ở Tây Ninh và giao cho Thiếu tướng Lê Trọng Tấn làm Tư lệnh; Thiếu tướng Trần Độ làm Chính ủy; đồng chí Hoàng Cầm, Sư đoàn trưởng Sư đoàn 2 làm Tham mưu trưởng chiến dịch. Lực lượng ta tham gia gồm: Sư đoàn bộ binh 9, Trung đoàn bộ binh 16, Tiểu đoàn 58 cối 120mm, 3 tiểu đoàn súng máy phòng không 12,7mm, 9 đại đội bảo vệ cơ quan, 13 đại đội địa phương và 4.000 du kích. Quân ủy và Bộ chỉ huy Miền chủ trương: Động viên mọi lực lượng cơ quan và đơn vị trong căn cứ bám trụ chiến đấu tại chỗ, phối hợp với một bộ phận chủ lực Quân giải phóng mở chiến dịch phản công, kiên quyết đánh bại cuộc hành quân quy mô lớn của địch, bảo vệ căn cứ, bẻ gãy gọng kìm “tìm diệt” để hỗ trợ cho việc phá vỡ gọng kìm “bình định”, tạo điều kiện giành thắng lợi có ý nghĩa quyết định cho năm 1967.
Chiến dịch diễn ra hai đợt: Đợt 1 (từ 22/2 đến 15/3), địch từ hướng Tây đánh sang, từ hướng Nam đánh lên, hình thành thế bao vây, đánh vào căn cứ. Ta sử dụng LLVT tại chỗ chặn đánh, diệt địch ở Sê Lô, Rùm Đuôn, Ang Khắc, Sóc Ki..., đồng thời đưa lực lượng cơ động đánh vào bên sườn và sau lưng địch ở Trảng A Lân, suối Ông Hùng... Bị thiệt hại nặng, từ ngày 1/3 địch phải dừng lại, đóng chốt dọc đường 22, đường 4. Ta bám đánh, tập kích địch ở Trảng Chiên, Cà Tum, Ang Khắc, Rùm Đuôn, Tà Xia, Bàu Cỏ, Đồng Pan... Choáng váng bởi các đòn tiến công liên tiếp của Quân giải phóng, ngày 13/3/1967, các cánh quân Mỹ bắt đầu rút khỏi Kà Tum, Bổ Túc và các chốt trên khu vực Bắc Tây Ninh.
Đợt 2 (từ 16/3 đến 15/4), địch chuyển hướng tiến công sang hướng Đông Bắc, Tây Nam. Ta phát huy thắng lợi đã đạt được, chặn đánh, tiến công địch ở Đồng Rùm, bàu Tri Giết, trảng Ba Vũng, sóc Con Trăng... Không đạt mục tiêu đề ra lại bị tổn thất lớn, từ ngày 4 đến 15/4, địch rút lui, chấm dứt cuộc hành quân.
Kết quả, ta đã bẻ gãy cuộc hành quân của Mỹ. Toàn bộ các mục tiêu quân địch đề ra đều không thực hiện được. Ngược lại, ta loại khỏi vòng chiến đấu 14.233 quân địch (chủ yếu là quân Mỹ), phá hủy, phá hỏng 992 xe (có 775 xe tăng và thiết giáp), 112 khẩu pháo từ 105mm trở lên, bắn rơi và bắn hỏng 160 máy bay, tiêu diệt và đánh thiệt hại nặng nhiều đơn vị tinh nhuệ của Mỹ. Thất bại của Mỹ trong cuộc hành quân Junction City phản ánh sự bế tắc về chiến thuật, chiến lược của Mỹ ở Việt Nam. Với thất bại này, về cơ bản, gọng kìm "tìm diệt" của Mỹ trong cuộc phản công chiến lược mùa khô lần thứ hai đã bị bẻ gãy.
Trong chiến dịch, ta đã tạo ra thế chiến tranh nhân dân ở địa bàn không có dân. Trong bối cảnh địch áp đảo về lực lượng, phi pháo và sức cơ động (chủ lực của ta ít hơn một phần ba lực lượng địch), ta đã khéo léo tổ chức các cơ quan dân, chính, Đảng thành những đơn vị dân quân du kích, tự vệ. Tuy mở đầu quân địch chủ động tiến công, nhưng suốt cả chiến dịch chủ lực ta đã giữ vững được quyền chủ động đánh địch. Từ chủ động về chiến thuật, ta đã giữ vững và phát huy quyền chủ động về chiến dịch; kiên quyết và liên tục phản công đánh bại hoàn toàn cuộc hành quân tiến công lớn nhất của Mỹ trên địa bàn miền Đông Nam Bộ.
Thắng lợi của Junction City góp phần quan trọng đánh dấu sự thất bại của cuộc phản công chiến lược lần thứ hai của Mỹ trong mùa khô 1966-1967, khẳng định khả năng chiến thắng về quân sự của ta là tất yếu, tạo được thế và lực chuyển cách mạng miền Nam sang thời kỳ giành thắng lợi quyết định.