Trước tình hình đó, tháng 6/1950, Thường vụ Trung ương Đảng chủ trương mở chiến dịch lớn đánh địch trên tuyến biên giới Việt - Trung với mục đích: Tiêu diệt một bộ phận quan trọng sinh lực địch; giải phóng một phần biên giới, mở đường giao thông với các nước XHCN; mở rộng và củng cố căn cứ địa Việt Bắc. Thực hiện chủ trương của Thường vụ Trung ương Đảng, ngày 7/7/1950, Bộ Tổng Tư lệnh quyết định mở chiến dịch giải phóng vùng biên giới Đông Bắc tại khu vực Cao Bằng - Lạng Sơn, lấy mật danh là Chiến dịch Lê Hồng phong II, tiến công phòng tuyến của địch trên đường số 4.
Với quyết tâm giành thắng lợi cho chiến dịch lớn có ý nghĩa chiến lược quan trọng này, Thường vụ Trung ương Đảng và Chủ tịch Hồ Chí Minh đã trực tiếp nghiên cứu tình hình, phê chuẩn kế hoạch tác chiến, chỉ đạo các ngành ở Trung ương và địa phương đem hết sức mình phục vụ tiền tuyến và thực hiện sự phối hợp chiến trường trên toàn quốc để bảo đảm cho chiến dịch toàn thắng. Để bảo đảm chắc thắng, Bộ Tổng Tư lệnh quyết định sử dụng nhiều đơn vị mạnh tham gia chiến dịch. Với tổng số lực lượng tương đương hai đại đoàn, Chiến dịch Biên giới đã vượt tất cả các chiến dịch trước đây về quy mô sử dụng lực lượng.
Tháng 8/1950, Chủ tịch Hồ Chí Minh lên đường ra mặt trận cùng Bộ Chỉ huy chiến dịch trực tiếp chỉ đạo chiến dịch. Ngày 16/9/1950, ta bắt đầu nổ súng đánh cụm cứ điểm Đông Khê mở màn chiến dịch. Sau 54 giờ chiến đấu, sáng ngày 18/9, bộ đội ta chiếm toàn bộ cụm cứ điểm Đông Khê.
Sau thất bại Đông Khê, Tổng chỉ huy Pháp ở Đông Dương vội vàng thực hiện kế hoạch rút quân khỏi thị xã Cao Bằng theo đường số 4, nhằm tránh nguy cơ bị tiêu diệt. Theo kế hoạch này, binh đoàn Lơ Pa-giơ ở Thất Khê (gồm 4 tiểu đoàn, do Trung tá Lơ Pa-giơ chỉ huy), có nhiệm vụ hành quân tiến lên chiếm lại Đông Khê để đón binh đoàn Sác-tông (gồm 3 tiểu đoàn do Trung tá Sác-tông chỉ huy) từ Cao Bằng rút về. Ngoài ra, Bộ chỉ huy quân Pháp còn mở cuộc hành quân Phô-cơ đánh lên vùng tự do Thái Nguyên, nhằm thu hút chủ lực của ta, giải tỏa cho hướng biên giới Cao Bằng - Lạng Sơn. Nhờ phán đoán từ trước và đã chuẩn bị sẵn sàng để đối phó, ta vẫn tập trung lực lượng tại biên giới, kiên quyết tiến hành kế hoạch chiến dịch như đã xác định.
Sau khi hoàn thành nhiệm vụ tiêu diệt địch ở Đông Khê, Bộ Chỉ huy chiến dịch tập trung gần như toàn bộ lực lượng để đánh quân địch đi tiếp viện, lấy đó là đòn đánh then chốt quyết định giành toàn thắng. Từ ngày 1 đến ngày 5/10 đã diễn ra nhiều trận đánh ác liệt ở khu vực phía nam và tây Đông Khê. Lơ Pa-giơ chẳng những không thực hiện được ý định chiếm Đông Khê mà còn bị ta tiêu diệt một bộ phận, cuối cùng phải chạy dồn vào khu núi đá Cốc Xá cố thủ và lấy đó làm địa điểm đón quân Sác-tông. Từ chiều ngày 5 đến sáng ngày 7/10, với tinh thần chiến đấu dũng cảm, 4 tiểu đoàn của ta đã liên tục công kích địch ở Cốc Xá, tiêu diệt và bắt sống nhiều tên địch. Lơ Pa-giơ cùng ban tham mưu và một bộ phận tàn quân chạy thoát, nhưng đến chiều hôm sau (8/10) toàn bộ bị bắt gọn.
Ngày 8/10, một tiểu đoàn do Đờ-la Bôm chỉ huy từ Thất Khê tiến lên định ứng cứu cho Lơ Pa giơ và Sác-tông cũng bị ta đánh tan. Địch liên tiếp rút chạy khỏi Na Sầm, Đồng Đăng, thị xã Lạng Sơn, Lạng Giang, Lộc Bình, Đình Lập, An Châu. Bộ đội ta tiếp tục tổ chức truy kích, tiêu hao thêm một số binh lực địch. Ngày 14/10/1950, Chiến dịch Biên giới kết thúc.
Chiến thắng Biên giới Thu Đông 1950 đánh dấu một bước tiến nhảy vọt của Quân đội ta về nghệ thuật chiến dịch. Lần đầu tiên ta mở một chiến dịch quy mô lớn, đánh tập trung chính quy, hiệp đồng binh chủng với lực lượng gần ba vạn cán bộ, chiến sĩ, huy động hàng vạn dân công, tiến công vào một hệ thống phòng ngự mạnh của địch trên tuyến dài hàng trăm ki-lô-mét, đánh liên tục cả tháng. Qua đó, chứng tỏ trình độ chỉ huy và trình độ chiến thuật, kỹ thuật của bộ đội ta có bước trưởng thành vượt bậc; trở thành nguồn động viên to lớn đối với quân và dân ta thêm tin tưởng vào sự lãnh đạo sáng suốt của Đảng và Chủ tịch Hồ Chí Minh, vào sức mạnh của chính mình và càng hăng hái quyết tâm đẩy mạnh kháng chiến.