Quân khu 7 có đường biên giới trên đất liền với Campuchia, dài hơn 600 km, thuộc phạm vi 3 tỉnh Long An, Tây Ninh, Sông Bé (nay là tỉnh Bình Phước), đối diện với 5 tỉnh Prey Veng, Svay Rieng, Kampong Cham (nay là tỉnh Tbong Khmum), Kratie và Modul Kiri. Từ sau ngày miền Nam hoàn toàn giải phóng, cùng với lực lượng vũ trang cả nước, lực lượng vũ trang Quân khu 7 bước vào thời kỳ cách mạng mới: sắp xếp lại lực lượng, khắc phục hậu quả chiến tranh, huấn luyện sẵn sàng chiến đấu bảo vệ thành quả cách mạng, bảo vệ công cuộc lao động xây dựng đất nước của nhân dân ta trong hòa bình, thống nhất và độc lập dân tộc. Tuy nhiên, tập đoàn Pol Pot – Ieng Sary, được sự hậu thuẫn của các thế lực phản động quốc tế đã ngang nhiên phát động cuộc chiến tranh xâm lược Việt Nam trên toàn tuyến biên giới Tây Nam. Thực hiện quyền tự vệ chính đáng, lực lượng vũ trang Quân khu 7 đã khẩn trương điều chỉnh lại lực lượng, hành quân lên biên giới chiến đấu, từng bước đánh lui các các quân xâm lược, giành lại thế chủ động chiến trường.
Tháng 5-1978, Trung tướng Lê Đức Anh được Trung ương Đảng điều động về giữ chức vụ Tư lệnh kiêm Chính ủy Quân khu 7 (thay Thượng tướng Trần Văn Trà chuyển ra Hà Nội giữ trách nhiệm Thứ trưởng Bộ Quốc phòng). Bộ Tư lệnh Quân khu 7 lúc này ngoài Trung tướng Lê Đức Anh, có Thiếu tướng Dương Cự Tẩm (Phó Chính ủy) và các Phó Tư lệnh: Thiếu tướng Đồng Văn Cống, Thiếu tướng Nguyễn Hồng Lâm, Đại tá Lương Văn Nho, Đại tá Nguyễn Thới Bưng. Thiếu tướng Nguyễn Minh Châu đang trực tiếp phụ trách Sở chỉ huy tiền phương của Quân khu 7 tại mặt trận biên giới.
Thời điểm Trung tướng Lê Đức Anh về giữ chức vụ Tư lệnh kiêm Chính ủy Quân khu 7, phía bên kia biên giới, tập đoàn Khmer Đỏ đang ráo riết xây dựng thêm nhiều đơn vị mới để bổ sung vào số bị thương vong và đào rã ngũ. Trên tuyến biên giới Quân khu Đông và Kratíe, chúng bố trí tới 12 sư đoàn (phiên hiệu 920, 260, 280, 450, 174, 310, 215, 221, 703, 340, 1, 460) trong tổng số 23 sư đoàn (chiếm 63% tổng lực lượng). Cũng trong tháng 5-1978, Pol Pot tiến hành cuộc thanh trừng đẫm máu tại Quân khu Tây Nam, Quân khu Bắc, đặc biệt tại Quân khu 203. Nhiều sĩ quan, binh lính yêu nước trong quân đội đội Khmer Đỏ buộc phải chạy vào rừng, thành lập đơn vị ly khai, xây dựng căn cứ kháng chiến hoặc tìm cách chạy sang Việt Nam.
Ngay sau khi nhận nhiệm vụ, đồng chí Lê Đức Anh đã cùng Đảng ủy Quân khu chỉ đạo tổ chức đợt sinh hoạt chính trị quán triệt Nghị quyết 4 của Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa IV về “Tình hình nhiệm vụ mới”. Nội dung chính của Nghị quyết là xác định dứt khoát tập đoàn Pol Pot – Ieng Sary là kẻ thù, chỉ rõ mặt mạnh yếu của địch, từ đó đề ra đường lối quân sự, phương châm chỉ đạo tác chiến của Quân đội ta trong điều kiện mới. Căn cứ Nghị quyết của Trung ương Đảng, Đảng ủy Quân khu 7 ban hành nghị quyết về thực hiện nhiệm vụ trong sáu tháng cuối năm 1978. Nội dung nghị quyết yêu cầu cán bộ, chiến sĩ “nắm vững tư tưởng chiến lược tiến công, tư tưởng tác chiến hợp dồng, tư tưởng đánh tiêu diệt gọn, tiêu diệt lớn, quyết tâm giành thắng lợi trọn vẹn cả quân sự, chính trị… Tích cực bắt liên lạc và hỗ trợ cho các lực lượng cách mạng Campuchia xây dựng và phát triển; xây dựng căn cứ, tạo địa bàn cho Bạn hoạt động tốt bên trong Campuchia, chú trọng giữ dân và đưa dân về vùng giải phóng cho Bạn..”.
Từ chủ trương trên, đồng chí Lê Đức Anh đã cùng Bộ Tư lệnh Quân khu chỉ đạo các đơn vị, địa phương tập trung xây dựng lực lượng vũ trang và thực hiện nhiệm vụ quân sự quốc phòng, chống kiểu chiến tranh phá hoại nhiều mặt của các thế lực thù địch tại địa bàn nội địa; đồng thời kiên quyết đánh địch tập kích, thực hành phản công, kết hợp với tổ chức đón nhận, ổn định đời sống cho số nhân dân Campuchia chạy sang Việt Nam tị nạn và giúp bạn xây dựng, phát triển lực lượng vũ trang cách mạng.
Tháng 6-1978, lực lượng vũ trang Quân khu 7 tổ chức chiến dịch phản công dọc theo đường 7 sang bên kia biên giới, kết hợp tiến công quân sự, tiến công chính trị với binh vận nhằm tiêu diệt và làm tan rã một bộ phận quan trọng sinh lực địch, hỗ trợ cho các lực lượng nổi dậy của Campuchia, đồng thời tạo điều kiện cho các địa phương nhanh chóng hoàn thành xây dựng tuyến phòng thủ biên giới. Sau khi tổ chức đánh địch mở đường tạo bàn đạp áp sát mục tiêu, các đơn vị vũ trang Quân khu 7 (gồm Sư đoàn 5, Sư đoàn 302, cùng một số trung đoàn, đơn vị binh chủng) phối hợp với lực lượng vũ trang của cấp trên đồng loạt tiến công, đẩy địch lùi xa cách biên giới từ 15 đến 20 km, lần lượt đánh chiếm các mục tiêu Ka Chay, Mê Mốt, Lăng Cà Bơ; tiếp đó phát triển tiến công đánh chiếm Snuôn, mở rộng vùng giải phóng, đánh thông đường 13A nối liền đường 7 từ Snuôn đến Mê Mốt qua tây Tà Âm. Kết quả, lực lượng vũ trang Quân khu đã diệt và làm bị thương 3.400 tên, bắt sống 20 tên; xóa sổ 4 tiểu đoàn, 7 đại đội, 8 trung đội; đánh thiệt hại nặng 13 tiểu đoàn, 4 sư đoàn (phiên hiệu 4, 21, 603, 260); giải phóng 3 huyện Krết, Mê Mốt, Snuôn). Sau chiến dịch đường 7, Tư lệnh Lê Đức Anh xin Bộ tổng tham mưu cho thành lập Sư đoàn chỉ đạo thành lập Sư đoàn 303 (gồm các trung đoàn 33, 55, 316) để tăng cường lực lượng giữ vững địa bàn Mê Mốt; đồng thời chỉ đạo bố trí lại lực lượng, chuyển sang giữ vững địa bàn Snuôn, chuẩn bị cho hoạt động mùa khô năm 1978-1979.
Trong quá trình diễn ra chiến dịch (10-6 – 30-7-1978), Tư lệnh Lê Đức Anh thường xuyên có mặt tại Sở chỉ huy tiền phương Quân khu, trực tiếp chỉ đạo xử lý các tình huống nảy sinh. Theo Thiếu tướng Đặng Quang Long – Phó Tư lệnh về chính trị Bộ Tư lệnh tiền phương Quân khu, Tư lệnh Lê Đức Anh thức gần như suốt đêm tại Sở chỉ huy, trực tiếp chỉ đạo một số đơn vị thuộc Sư đoàn 302 chuyển hướng tác chiến khi gặp khó khăn đánh mở đường áp sát mục tiêu ở hướng vu hồi và phối hợp của chiến dịch. Ông yêu cầu các đơn vị phải chú ý nghiên cứu từ thực tế để có cách đánh hiệu quả nhất, luôn phát huy thế chủ động, liên tục tiến công bằng mọi lực lượng, tiêu diệt, tiêu hao địch, kiên quyết giữ vững địa bàn và tranh thủ mọi thời cơ thuận lợi mở rộng thế đứng chân có lợi cho ta. Ông còn nhắc nhở cơ quan chính trị hướng dẫn bộ đội tôn trọng phong tục tập quán nơi đứng chân, thực hiện nghiêm quy định “10 điều kỷ luật”, phát huy bản chất bộ đội Cụ Hồ khi tiếp xúc quan hệ với nhân dân Bạn, chú ý giải quyết tốt chính sách thương binh tử sĩ trong quá trình phản công.
Đồng thời với việc chỉ huy chiến dịch phản công đuổi địch ra xa biên giới trên hướng đường 7, Tư lệnh Lê Đức Anh còn trực tiếp chỉ đạo việc tiếp đón nhân dân Campuchia chạy sang lánh nạn và móc nối lực lượng ly khai, xây dựng lực lượng vũ trang yêu nước Campuchia. Ngày 5-6-1978, ông ký Thông báo số 136/TB gửi các đơn vị trong lực lượng vũ trang Quân khu yêu cầu các đơn vị xác định “đây là thời cơ thuận lợi cho việc thực hiện kế hoạch tấn công mở rộng bàn đạp và giúp cách mạng K”.
Sau khi được Quân ủy Trung ương và Thủ trưởng Bộ Quốc phòng đồng ý đề nghị của Bộ Tư lệnh Quân khu 7 về việc giúp bạn xây dựng lực lượng vũ trang cách mạng, Tư lệnh Lê Đức Anh ký quyết định thành lập Đoàn 977 (đóng tại Thủ Đức – Thành phố Hồ Chí Minh). Tại đây, ngày 12-5-1978, đơn vị vũ trang cách mạng đầu tiên của Campuchia được thành lập, lấy tên là “Lực lượng vũ trang đoàn kết Campuchia” do ông Hun sen (sang Việt Nam từ tháng 7-1977) làm chỉ huy trưởng, quân số 125 người. Đồng thời, Tư lệnh Lê Đức Anh chỉ đạo Phòng Quân báo Quân khu tổ chức các đội trinh sát đặc nhiệm luồn sâu vào nội địa Campuchia để bắt liên lạc với các đơn vị vũ trang ly khai của quân đội Khmer Đỏ; trước mắt là các nhóm ly khai thuộc vùng 20 và vùng 21.
Theo Đại tá Nguyễn Ngọc Lân – Trưởng phòng Quân báo Quân khu, tổng cộng Phòng Quân báo tổ chức bốn đợt thực hiện móc nối. Đợt một gồm một đội đi trinh sát thử nghiệm, mật danh “Chim Én” (do Miahun - người Campuchia - làm đội trưởng, Nhữ Xuân Xây làm chính trị viên, Triệu Xuân Hòa làm đội phó), hoạt động tại khu vực đông tây đường cụt Krabao - bắc Mimot. Đợt hai có 3 đội trinh sát đặc nhiệm: đội “Chim Én” (do Sơ Riêng - người Campuchia - làm đội trưởng, Nhữ Xuân Xây làm chính trị viên, Đẹp và Dương làm đội phó), hoạt động tại khu vực đông và nam Krabao - bắc Mimot; Đội “Bồ Câu” (do một người Campuchia làm đội trưởng, Huyền làm chính trị viên, Tương làm đội phó), hoạt động tại khu vực tây Krabao đến nam Pôpênh; Đội “Chim Ưng” (do Triệu Xuân Hòa làm đội trưởng, Phan Hùng làm chính trị viên, Paoyên - người Campuchia - làm đội phó), hoạt động tại khu vực từ Phumlu đến Tac Tum. Đợt ba có 2 đội trinh sát đặc nhiệm: đội I (do Ngọc làm đội trưởng, Huyền làm chính trị viên, Triệu Xuân Hòa làm đội phó), hoạt động tại khu vực nam Đầm Be; Đội II (do Nhữ Xuân Xây làm đội trưởng, Dương làm đội phó), hoạt động tại khu vực từ bắc Phlu đến nam sông Chlong. Đội đã bắt liên lạc được với một đơn vị ly khai thuộc Vùng 21- Quân khu Đông quân đội Pol Pot. Đợt bốn có 2 đội trinh sát, một đội bắt liên lạc với cánh ly khai Vùng 22 tại Koncheimeas do ông Chea Sim chỉ huy và một đội bắt liên lạc với cánh ly khai Quân khu Đông tại tây Mimot do ông Heng Samrin chỉ huy.
Đến tháng 11-1978, số cán bộ chiến sĩ quân đội Khmer Đỏ ly khai cùng với nam nữ thanh niên trong số dân Campuchia lánh nạn sang Việt Nam tình nguyện tham gia lực lượng vũ trang có 9.368 người, được tổ chức thành 15 tiểu đoàn, 75 đội công tác và 1 đội văn công. Họ là lực lượng vũ trang yêu nước Campuchia đầu tiên được thành lập sau ngày đất nước bị tập đoàn Pol Pot – Ieng Sary thực hiện chính sách diệt chủng. Trong quá trình thực hiện nhiệm vụ tìm kiếm móc nối, Tư lệnh Lê Đức Anh thường xuyên yêu cầu Phòng Quân báo báo cáo tình hình, ông đặc biệt ưu tiên cung cấp đầy đủ yêu cầu của các đội trinh sát đặc nhiệm, tổ chức tiếp đón và làm việc với cán bộ quân đội Khmer Đỏ ly khai với tinh thần hợp tác và trọng thị. Ông yêu cầu cán bộ, chiến sĩ làm nhiệm vụ tiếp xúc với Bạn phải nắm vững đường lối, quan điểm quốc tế của Đảng, luôn đề cao tinh thần cảnh giác cách mạng nhưng phải biết tin vào Bạn, kiên trì giải thích để Bạn hiểu rõ bản chất, âm mưu của tập đoàn Pol Pot – Ieng Sary và tình đoàn kết hữu nghị giữa nhân dân và quân đội hai nước Việt Nam – Campuchia.
Để thống nhất chỉ huy các lực lượng vũ trang đang chiến đấu tại mặt trận biên giới Tây Nam, ngày 19-7-1978, Quân ủy Trung ương ban hành Quyết định số 69/QĐ-QUTW về việc thành lập cơ quan tiền phương Bộ Quốc phòng tại phía Nam, trụ sở đặt trong khu vực sân bay Tân Sơn Nhất. Tư lệnh Quân khu 7 Lê Đức Anh được chỉ định kiêm Chỉ huy trưởng cơ quan tiền phương Bộ Quốc phòng. Thực hiện Hiệp ước hòa bình, hữu nghị và hợp tác Việt Nam – Campuchia (ngày 18-2-1979), ngày 18-5-1981, Quân ủy Trung ương ban hành Nghị quyết số 36/QUTW về việc tổ chức Quân tình nguyện Việt Nam tại Campuchia và thành lập Bộ Tư lệnh Quân tình nguyện (phiên hiệu Bộ Tư lệnh 719) do Lê Đức Anh làm Tư lệnh.
Giữ trách nhiệm Tư lệnh và Chính ủy Quân khu 7 chỉ trong quãng thời gian rất ngắn, quãng thời gian lực lượng vũ trang Quân khu đang tập trung nỗ lực vừa chiến đấu vừa tìm hiểu đánh giá chính xác kẻ thù, từng bước giành lại thế chủ động chiến trường, phản công đuổi địch ra xa biên giới; đồng thời giúp nhân dân Campuchia xây dựng lực lượng cách mạng, chuẩn bị mọi điều kiện tiến tới phối hợp tổng tiến công và nổi dậy đánh đổ chế độ diệt chủng Pol Pot - Ieng Sary, kết thúc giai đoạn chiến tranh bảo vệ Tổ quốc trên biên giới Tây Nam. Từ khi kiêm Chỉ huy trưởng cơ quan tiền phương Bộ Quốc phòng tại phía Nam (19-7-1978) đến trước lúc giữ chức vụ Tư lệnh 719 (18-5-1981), trên danh nghĩa, ông Lê Đức Anh vẫn là Tư lệnh Quân khu 7, nhưng do khối lượng công việc chỉ huy chiến đấu ở mặt trận biên giới ngày một lớn nên nhiệm vụ ở Quân khu 7 được giao lại cho người tạm quyền là Trung tướng Đồng Văn Cống. Trong những lần kể chuyện và cả trong cuốn hồi ký của mình, khi nói về thời gian giữ trách nhiệm Tư lệnh kiêm Chính ủy Quân khu 7, ông Lê Đức Anh chỉ giới hạn trách nhiệm đến cuối tháng 7-1978. Ông luôn nói, “Mình chỉ nên nói việc mình làm, đó là thái độ trung thực cần có trước tiên khi phục dựng lịch sử”!