Sớm tham gia cách mạng
Sớm giác ngộ cách mạng, năm 1939, khi mới 16 tuổi, ông đã thoát ly gia đình tham gia hoạt động trong phong trào thanh niên phản đế và trở thành Bí thư Thanh niên phản đế phủ Triệu Phong. Năm 1940, ông bị thực dân Pháp bắt, suốt 5 năm (1940-1945), bị giam cầm, đày ải từ nhà lao Quảng Trị đến nhà đày Buôn Ma Thuột. Dù trong bất cứ hoàn cảnh nào, ông cũng luôn tỏ rõ chí khí kiên cường, bất khuất trước những đòn tra tấn tàn bạo của kẻ thù.
Tháng 5-1945, sau khi thoát khỏi nhà tù, ông tiếp tục trở về hoạt động gây cơ sở ở Quảng Bình; sau đó, được kết nạp vào Đảng Cộng sản Đông Dương tháng 6-1945 (nay là Đảng Cộng sản Việt Nam) và được cử làm Chủ nhiệm Mặt trận Việt Minh tỉnh. Ông đã tích cực xây dựng lực lượng, tham gia chỉ đạo nhân dân đứng lên giành chính quyền cách mạng ở Quảng Bình.
Đoàn Khuê là người đã tham gia rất sớm vào lĩnh vực quân sự bằng việc trở thành Ủy viên Quân sự của Ủy ban Quân chính Khu C (gồm lực lượng vũ trang các tỉnh: Quảng Bình, Quảng Trị, Thừa Thiên Huế, Quảng Nam) ngay từ những ngày đầu khi thực dân Pháp quay trở lại xâm lược nước ta lần thứ 2. Trong cuộc kháng chiến chống thực dân Pháp, ông đã trải qua nhiều cương vị lãnh đạo quân sự khác nhau như: Chính trị viên, Bí thư Hiệu ủy Trường Lục quân trung học Quảng Ngãi; Chính trị viên, Bí thư Trung đoàn ủy các Trung đoàn 69, 73, 78 và 126; Chính ủy, Bí thư Trung đoàn ủy Trung đoàn 84 và Trung đoàn 108 - đơn vị chủ lực cơ động đầu tiên của Liên khu 5 trong kháng chiến chống thực dân Pháp xâm lược.
Đảm nhiệm nhiều vai trò quan trọng
Sau năm 1954, ông tiếp tục lãnh các trọng trách khác nhau trong lực lượng vũ trang như: Phó chính ủy Đại đoàn 305, Chính ủy Lữ đoàn Pháo binh 675, Chính ủy Sư đoàn 351; Ủy viên Đảng ủy Quân khu và giữ chức Chính ủy, Bí thư Lữ đoàn ủy Lữ đoàn 341, đảm nhiệm phòng thủ tại giới tuyến quân sự tạm thời; Phó Chính ủy Quân khu 4.
Sau khi đất nước thống nhất, tại Đại hội Đảng toàn quốc lần thứ IV của Đảng (tháng 12-1976), ông được bầu làm Ủy viên Ban chấp hành Trung ương Đảng và được bổ nhiệm làm Tư lệnh kiêm Chính ủy Quân khu 5; Bí thư Đảng ủy Quân khu 5. Năm 1983, ông được phân công giữ chức Phó tư lệnh kiêm Tham mưu trưởng Bộ Tư lệnh 719, Phó trưởng đoàn chuyên gia giúp bạn Campuchia; đến cuối năm 1986, được bổ nhiệm làm Thứ trưởng Bộ Quốc phòng kiêm Tư lệnh Bộ Tư lệnh 719, Trưởng ban lãnh đạo Đoàn chuyên gia giúp bạn Campuchia.
Ông giữ các cương vị quan trọng trong Quân đội vào thời điểm đất nước đổi mới như: Thứ trưởng Bộ Quốc phòng kiêm Tổng Tham mưu trưởng Quân đội Nhân dân Việt Nam (1987-1991); Bộ trưởng Bộ Quốc phòng, Phó bí thư Đảng ủy Quân sự Trung ương (tháng 8-1991 đến năm 1997).
Trên cương vị Ủy viên Bộ Chính trị, Bộ trưởng Bộ Quốc phòng, từ kinh nghiệm hoạt động, chiến đấu và rèn luyện trong thực tiễn, đại tướng Đoàn Khuê đã có những đề xuất, tham mưu với lãnh đạo Đảng, Nhà nước nhiều chủ trương đúng đắn về nhiệm vụ quân sự, quốc phòng…