Trung tướng Đồng Sỹ Nguyên sinh ngày 1, tháng 3, năm 1923, tên thật Nguyễn Hữu Vũ, quê ở xã Quảng Trung, huyện Quảng Trạch, tỉnh Quảng Bình, xuất thân trong một gia đình trung lưu. Thuở nhỏ, do chịu ảnh hưởng của gia đình, ông sớm đã có tinh thần chống thực dân Pháp. Năm 12 tuổi, ông bắt đầu tham gia hoạt động cách mạng, gia nhập Đảng Cộng sản Đông Dương, lấy bí danh là Nguyễn Văn Đồng.
Năm 1940, ông được cử làm Bí thư chi bộ Trung Thôn (mật danh là chi bộ Bình). Cùng năm này, ông theo học bậc trung học tại trường Saint Marie ở thị xã Đồng Hới (nay là TP.Đồng Hới). Một năm sau, ông được phân công làm Bí thư chi bộ tại trường. Những hoạt động của ông sớm bị chính quyền thực dân theo dõi. Vì vậy, khi đang học năm thứ 3 bậc Thành chung, ông bị thực dân Pháp truy nã và phải chuyển vào bí mật tại Lào và Thái Lan, hoạt động trong phong trào Việt kiều yêu nước để gây dựng cơ sở.
Năm 1944, ông bí mật trở về Việt Nam hoạt động, phụ trách Phủ ủy Quảng Trạch, làm chủ nhiệm báo Hồng Lạc và xây dựng chiến khu Trung Thuần, huấn luyện quân sự, tham gia Cách mạng Tháng 8. Sau Cách mạng Tháng 8, ông được bầu làm Chủ nhiệm Việt Minh, kiêm Chỉ huy trưởng bộ đội Quảng Bình. Năm 1946, ông trúng cử đại biểu Quốc hội khóa I. Khi chiến tranh Đông Dương nổ ra, ông được phân công làm Chính trị viên kiêm Tỉnh đội trưởng Quảng Bình. Trong thời gian 1947-1948, ông chỉ huy nhiều trận tấn công quân Pháp, vì vậy, để tránh liên lụy đến gia đình, ông dùng tên mới là Đồng Sĩ Nguyên, cái tên về sau gắn bó với ông trong cuộc đời còn lại.
Năm 1950, ông được rút về Việt Bắc học lớp trung cao quân sự, sau đó được điều về Tổng cục Chính trị làm phái viên, biệt phái tham gia Bộ Tư lệnh cánh phối hợp Trung - Hạ Lào trong chiến dịch Đông Xuân 1953 - 1954. Sau năm 1954, ông được điều về Bộ Tổng tham mưu, phụ trách Cục Động viên dân quân. Năm 1959, ông được phong quân hàm đại tá. Năm 1961, ông được cử sang Trung Quốc học trường Cao cấp Quân sự Bắc Kinh. Năm 1964, ông về nước và được đề bạt giữ chức vụ Tổng tham mưu phó một thời gian ngắn, sau đó được điều về làm Chính ủy Quân khu 4 năm 1965, sau đó là Tư lệnh kiêm Chính ủy Quân tình nguyện Việt Nam tại Trung - Hạ Lào.
Cuối năm 1965, ông bị thương, phải về Hà Nội điều trị. Đầu năm 1966, ông được cử giữ chức Phó Chủ nhiệm Tổng cục Hậu cần, kiêm Chủ nhiệm Hậu cần tiền phương. Đầu năm 1967, ông được điều làm Tư lệnh Đoàn 559, ông giữ chức vụ này đến năm 1976. Năm 1974, ông được phong vượt cấp từ đại tá lên Trung tướng.
Năm 1976, ông được cử giữ chức Thứ trưởng Quốc phòng, phụ trách Tổng cục Xây dựng kinh tế, rồi Bộ trưởng Bộ Xây dựng, Bộ trưởng Bộ Giao thông Vận tải. Năm 1979, ông được điều trở lại quân đội, giữ chức Tư lệnh kiêm Chính ủy Quân khu Thủ đô.Từ năm 1982, ông làm Bộ trưởng Giao thông Vận tải, được bầu làm Ủy viên Dự khuyết Bộ Chính trị khóa V, Ủy viên Chính thức Bộ Chính trị Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa VI (1986-1991), Phó Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng.
Sau khi thôi chức Bộ trưởng, ông được giao nhiệm vụ Đặc phái viên Chính phủ đặc trách Chương trình 327 về bảo vệ và phát triển rừng phòng hộ và rừng đặc dụng, rồi là cố vấn đặc biệt của Thủ tướng Chính phủ, tham gia Ban Chỉ đạo Nhà nước về quốc lộ Hồ Chí Minh (Quốc lộ Trường Sơn). Ông đã cùng các tướng lĩnh khác đóng vai trò quan trọng trong việc xây dựng đường mòn Hồ Chí Minh trong thời kỳ chiến tranh Việt Nam, đưa con đường vận tải chiến lược này thành một trong những mấu chốt thành bại trong chiến tranh, được giới truyền thông mệnh danh là "trận đồ bát quái xuyên rừng rậm".
Với những đóng góp to lớn cho sự nghiệp xây dựng và bảo vệ Tổ quốc, Trung tướng Đồng Sỹ Nguyên được Nhà nước trao tặng Huân chương Sao vàng năm 2007 và Huy hiệu 80 năm tuổi Đảng tháng 12-2018).