Thời thơ ấu, khi cậu học trò nghèo Phạm Quang Lễ mới vào bậc Tiểu học thì cha đã mất. Vì nhà nghèo nên chị ruột phải nghỉ học để cho em được học tiếp. Người mẹ tần tảo, vất vả sớm hôm nuôi dưỡng 2 con. Gia cảnh nghèo khó và thiếu vắng người cha từ nhỏ, nên người học trò Phạm Quang Lễ đã sớm rèn cho mình tính tự lập cao và tinh thần tự giác trong học tập. Mỗi khi đi học, ông đi trên con thuyền nhỏ để người chị ruột chèo lái đưa qua sông Măng. Dòng sông Măng luôn in đậm trong nỗi nhớ thương của ông suốt cả cuộc đời, bởi nơi đó gắn với hình ảnh người mẹ tần tảo và người chị gái đảm đang; nơi mà cả một thời thơ ấu nghèo khó, ông vẫn đến trường. Cho đến sau này, khi sang Paris - Thủ đô hoa lệ của nước Pháp, nơi có dòng sông Seine nổi tiếng, thì dòng sông Măng nơi miền quê nghèo vẫn luôn thấm đẫm trong ký ức ông mỗi buổi chiều ngắm sông Seine và trong những giấc mơ về nơi “chôn rau cắt rốn”...
Học xong Tiểu học, người học trò Phạm Quang Lễ thi đậu học bổng toàn phần vào Trường Fertruts Ký tại Sài Gòn (nay là trường THPT chuyên Lê Hồng Phong - TP. Hồ Chí Minh). Với trí tuệ của một thiên tài, ông được đi du học tại Pháp. Tại đây, ông tốt nghiệp kỹ sư và cử nhân toán học tại các trường: Đại học Bách khoa Paris; Đại học Mỏ; Đại học Điện; Đại học Sorbonne; Đại học Cầu đường Paris; sau đó ông ở lại Pháp làm việc tại Viện nghiên cứu máy bay…
Trong khoảng thời gian này, những phong trào yêu nước (như phong trào đòi ân xá cụ Phan Bội Châu, đám tang cụ Phan Chu Trinh, phong trào Xô Viết-Nghệ Tĩnh...) đã tác động nhiều đến tình cảm yêu nước của ông, khơi dậy trong ông sự quan tâm nghiên cứu những vấn đề lịch sử của dân tộc. Ông đặc biệt nghiên cứu về các cuộc khởi nghĩa chống thực dân Pháp và tự tìm hiểu nguyên nhân tại sao người dân đất nước mình đều rất trung kiên, mà cuộc khởi nghĩa nào rồi cũng đi vào thế thất bại, tan rã. Sau khi tìm hiểu, nghiên cứu tài liệu lịch sử, ông đã rút ra một nguyên nhân rất quan trọng, đó là: Thất bại của các phong trào yêu nước từ đầu thế kỷ XIX đến giai đoạn đầu thế kỷ XX, đó là không chịu tiếp thu các cuộc cách mạng khoa học kỹ thuật lần thứ nhất (đối với triều đình Nhà Nguyễn), thiếu vũ khí cần thiết để tự vệ (đối với các phong trào yêu nước của các sĩ phu). Và trong lòng ông luôn luôn nung nấu một hoài bão lớn thầm kín: Học để có kiến thức đầy đủ cho việc nghiên cứu, thiết kế và chế tạo vũ khí để sau này trở về phục vụ cho sự nghiệp giải phóng đất nước.
Từ năm 1936, khi còn học tập tại Pháp, sinh viên Phạm Quang Lễ được nghe và biết đến tên tuổi Nguyễn Ái Quốc. Từ thời điểm này, tư tưởng yêu nước của Nguyễn Ái Quốc đã định hướng về mặt chính trị cho người thanh niên Phạm Quang Lễ. Trong thời gian 11 năm học tập, làm việc tại Pháp, bên cạnh vai trò là một chuyên gia về chất nổ - am hiểu thành thạo các phản ứng hóa học và những lĩnh vực liên quan đến ngành cầu đường, hàng không... ông còn làm kỹ sư chính cho một Viện nghiên cứu chế tạo máy bay, với mức lương tương đương khoảng 22 lượng vàng/tháng vào thời điểm này.
Ngày 5/7/1946, cùng với hàng vạn Việt kiều tại Pháp, kỹ sư Phạm Quang Lễ đã ra sân bay Le Beurget để đón Chủ tịch Hồ Chí Minh và đoàn cấp cao Chính phủ Việt Nam sang Pháp. Với sự cảm mến, kính phục, tin yêu lãnh tụ Hồ Chí Minh và là người có nhiều am hiểu về giới trí thức Việt Nam tại Pháp lúc bấy giờ, kỹ sư Phạm Quang Lễ đã được tháp tùng, đi cùng Chủ tịch Hồ Chí Minh trong các cuộc gặp gỡ, làm việc với bà con kiều bào. Trong 2 tháng làm việc, đi thăm bà con Việt kiều (từ 7/1946 - 9/1946), kỹ sư Phạm Quang Lễ trao đổi với Bác những am hiểu và nhận định về tình hình Chiến tranh thế giới lần thứ II, đặc biệt là về quá trình làm việc, học tập, nghiên cứu khoa học của bản thân với mong muốn được phục vụ Tổ quốc... Ngày 8/9/1946, Bác Hồ gọi Phạm Quang Lễ đến, cho biết là Hội nghị Phôngtenơblô đã không thành, rồi Bác đề nghị: “Bác về nước, chú về với Bác...”. Và khi Chủ tịch Hồ Chí Minh từ Paris về nước, kỹ sư Phạm Quang Lễ đã theo Người trở về Tổ quốc sau hơn 11 năm sinh sống, học tập và làm việc tại Pháp.
7 ngày sau khi về nước (27/10/1946), kỹ sư Phạm Quang Lễ được giao trực tiếp lên Thái Nguyên, nghiên cứu chế tạo súng chống tăng dựa theo mẫu badôca của Mỹ, với hai viên đạn do GS. Tạ Quang Bửu cung cấp. Ngày 5/12/1946 Chủ tịch Hồ Chí Minh cho mời kỹ sư Phạm Quang Lễ đến Bắc Bộ Phủ. Tại đây Người đã trực tiếp giao cho ông làm Cục trưởng Cục quân giới và đặt tên mới cho ông là Trần Đại Nghĩa. Được Bác Hồ trực tiếp giao nhiệm vụ, kỹ sư Trần Đại Nghĩa đã cùng nhiều đồng chí xây dựng và phát triển ngành quân giới, chế tạo ra nhiều loại vũ khí mới trong điều kiện vô cùng thiếu thốn về vật tư thiết bị, trong đó nổi bật nhất là súng và đạn Bazoka, súng không giật SKZ góp phần quan trọng để quân đội ta chiến thắng trên chiến trường. Kỹ sư Trần Đại Nghĩa đã mở nhiều lớp đào tạo và bồi dưỡng lý thuyết và thực hành chế tạo vũ khí cho cán bộ, công nhân ngành quân giới trong những ngày đầu của cuộc kháng chiến. Với những cống hiến hết mình, tại Đại hội anh hùng, Chiến sĩ thi đua toàn quốc lần thứ nhất ở Việt Bắc năm 1952, kỹ sư Trần Đại Nghĩa được Nhà nước phong tặng danh hiệu Anh hùng lao động, một trong bảy Anh hùng lao động đầu tiên của nước Việt Nam Dân chủ Cộng hòa.
Từ những năm 1950 cho đến cuối đời, nhà khoa học Trần Đại Nghĩa được Đảng và Nhà nước tin tưởng và giao nhiều trọng trách quan trọng: Cục trưởng Cục quân giới, Cục trưởng Cục pháo binh, Phó chủ nhiệm Tổng cục hậu cần rồi Phó chủ nhiệm Tổng cục kỹ thuật (Bộ quốc phòng). Từ Thứ trưởng Bộ Công thương rồi Thứ trưởng Bộ Công nghiệp, dù ở cương vị nào ông cũng hoàn thành công việc được giao một cách xuất sắc và lại tiếp tục được cử giữ nhiều trọng trách mới: Phó chủ nhiệm Ủy ban kiến thiết cơ bản Nhà nước, Chủ nhiệm Ủy ban kiến thiết cơ bản Nhà nước. Chủ nhiệm Ủy ban khoa học kỹ thuật Nhà nước. Hòa bình lập lại, ông đảm nhiệm vị trí Viện trưởng Viện Khoa học Việt Nam rồi Chủ tịch Liên hiệp các hội khoa học và kỹ thuật Việt Nam... Mỗi chặng đường công tác thành công của ông đều được ghi nhận bằng những huân chương và giải thưởng cao quý như: Danh hiệu Anh hùng lao động, huân chương kháng chiến, huân chương Hồ Chí Minh, Giải thưởng Hồ Chí Minh và được bầu là Viện sĩ Viện hàn lâm khoa học Liên Xô (trước đây). Năm 1996, ông vinh dự được Nhà nước trao tặng Giải thưởng Hồ Chí Minh về công trình nghiên cứu chế tạo Bazoka, súng không giật... trong giai đoạn kháng chiến chống Pháp. Các công trình nghiên cứu của ông đã được quốc tế đánh giá cao và được ứng dụng rộng rãi trong Quân đội...
Ngày 9 tháng 8 năm 1997, ông lâm bệnh và qua đời tại Thành phố Hồ Chí Minh. Suốt cuộc đời, Giáo sư - Viện sĩ Trần Đại Nghĩa đã cống hiến trọn vẹn cho khoa học và trên hết là cho tất cả dân tộc Việt Nam. Nhà Vật lý Nguyễn Văn Hiệu nói: “Đối với thế hệ chúng ta, công lao và đạo đức của nhà khoa học ấy đã đi vào lịch sử như một thiên thần thoại truyền kỳ”. Đại tướng Võ Nguyên Giáp thì gọi Trần Đại Nghĩa là: “ông Phật chế tạo vũ khí”.