Những năm từ 1957 đến 1961, với cương vị Chỉ huy phó lực lượng vũ trang Long An, đồng chí trực tiếp chỉ huy một đại đội vũ trang tuyên truyền ở các huyện: Đức Hòa, Bến Lức và khu vực Vườn Thơm - Bà Vụ. Đại đội đã hoàn thành tốt nhiệm vụ đánh địch, giữ vững phong trào cách mạng của quần chúng, khống chế bọn tề điệp, trừng trị những tên ác ôn, đầu sỏ; tạo điều kiện thuận lợi cho phong trào Đồng khởi của quần chúng Long An nổ ra mạnh mẽ.
Từ năm 1961 đến năm 1963, đồng chí là Tỉnh ủy viên phụ trách Ban Quân sự tỉnh Long An. Tháng 5-1963, đồng chí được bổ nhiệm làm Tỉnh đội trưởng Tỉnh đội Long An. Thời kỳ này, địch tăng cường các hoạt động tố Cộng, diệt Cộng, tìm diệt và bình định, gây nhiều tổn thất, khó khăn cho cách mạng. Để phá được ấp chiến lược, mở rộng vùng giải phóng, bẻ gãy và đánh bại các trận càn quét, bình định của địch, đồng chí Huỳnh Công Thân trực tiếp chỉ huy nhiều trận đánh quan trọng và giành thắng lợi lớn; góp phần tiêu hao, tiêu diệt sinh lực địch, tạo thế và lực cho các mũi tiến công binh vận của tỉnh giành thế chủ động trên chiến trường. Mùa khô 1966-1967, quân Mỹ đổ quân xuống xây dựng căn cứ ở Rạch Kiến. Với kinh nghiệm tổ chức “vành đai diệt Mỹ”, đồng chí Huỳnh Công Thân trực tiếp xuống Cần Đước chỉ đạo. Sau khi bàn bạc với Ban Chỉ huy, kế hoạch được thực hiện như sau: Ban Tổ chức vành đai gồm cả 3 cấp (tỉnh, huyện, xã) và đủ các thành phần quân sự, chính trị, binh vận; lấy Rạch Kiến làm trung tâm, vành đai được chia thành 3 vòng hoạt động. Vòng trong cùng là các xã, ấp giáp hàng rào căn cứ; lực lượng gồm du kích và du kích mật; có nhiệm vụ gài mìn, lựu đạn xung quanh căn cứ và quan sát cách hoạt động của địch để báo cáo cho Ban Chỉ huy. Vòng thứ hai, do bộ đội địa phương và lực lượng vũ trang tỉnh đảm nhiệm; có nhiệm vụ phân tán lực lượng địch khi chúng đi càn.
Vòng thứ ba, giao cho du kích địa phương vận động nhân dân tham gia đánh Mỹ bằng mọi hình thức, mọi vũ khí có trong tay. Sau thời gian đánh quân Mỹ theo phương án “vành đai diệt Mỹ” như trên, lực lượng địch bị tổn thất khá nặng nề, chúng phải điều thêm quân đóng đồn ở chợ Tảo và Bình Tịnh. Ta tiếp tục tập kích 2 đồn này. Kết quả, tuy không diệt gọn được từng đại đội Mỹ, nhưng ta đã gây cho chúng nhiều thiệt hại, buộc chúng phải rút quân; góp phần làm thất bại chiến lược phản công mùa khô lần thứ hai của Mỹ - ngụy trên toàn Miền.
Sau cuộc Tổng tiến công và nổi dậy Xuân Mậu Thân (1968), ta giành thắng lợi, nhưng cũng tổn thất nhiều. Trong suốt nửa năm (2 đợt) vừa tổ chức đánh trong thành phố, vừa bám trụ vùng ven, cường độ chiến đấu liên tục, căng thẳng đã làm giảm sút tư tưởng và sức khỏe của bộ đội. Phân khu 3 là vùng ven bị địch đánh phá hoang tàn, làng mạc bị phá hủy, nhân dân phiêu tán, địa hình nhiều nơi bị san phẳng. Để giải quyết được khó khăn, tiếp tục bước vào đợt 3 tổng công kích - tổng khởi nghĩa, với cương vị Tư lệnh Phân khu 3, đồng chí Huỳnh Công Thân đã xuống các đơn vị động viên tinh thần cán bộ, chiến sĩ, chỉ đạo các lực lượng đào hầm bí mật; tổ chức lại một số đơn vị công binh đặc công và sử dụng số đạn hỏa lực còn lại đánh các căn cứ Mỹ. Với cách đánh bí mật tiếp cận, rồi triển khai trận địa hỏa lực B40, B41, ĐKZ, H12, sau đó rút thật nhanh, lực lượng công binh và đặc công của Phân khu 3 đã đánh được một số trận đạt hiệu quả cao: Trận tập kích vào các căn cứ Mỹ ở Bình Tịnh, Hiệp Thạnh...
Năm 1970, ta tổ chức lại chiến trường bằng cách sáp nhập hai phân khu (2, 3) thành Phân khu 23, đồng chí Huỳnh Công Thân đảm nhiệm chức vụ Tư lệnh, Phó Bí thư Phân khu 23. Ngay khi nhận nhiệm vụ, đồng chí cùng Ban Chỉ huy Phân khu bắt tay vào củng cố lực lượng. Phân khu chỉ giữ lại các tiểu đoàn 1, 2, 267, 269, các đơn vị bộ binh khác giải thể, đưa cán bộ về huyện, xây dựng lại cơ cấu ba thứ quân. Khi có lệnh về bám trụ vùng nông thôn, đồng chí chỉ đạo các lực lượng tổ chức thành từng tổ, ban đêm bám trụ lại thôn xóm, bắt liên lạc với cơ sở, đào hầm bí mật, gài lựu đạn để tạo những lõm căn cứ nhỏ. Từ đó, phát triển dần, tạo thành các lõm có thể đứng chân được từng trung đội. Cuối năm 1971 - đầu năm 1972, lực lượng Phân khu 23 đã dần được củng cố và ổn định, đồng chí Huỳnh Công Thân được cấp trên điều về công tác tại Bộ Tư lệnh Miền, tham gia Chiến dịch giải phóng lộ 1, đoạn giáp biên giới Campuchia - Việt Nam (ở Gò Dầu). Đồng chí trực tiếp chỉ huy 2 trung đoàn (14, 71) đánh địch vùng Đức Hòa, giải phóng các xã Lộc Giang, An Ninh, Hiệp Hòa. Kết thúc chiến dịch thắng lợi, đồng chí được cử đi học bổ túc Trường Quân chính Trung - Cao cấp Miền (gọi tắt là H14; nay là Trường Sĩ quan Lục quân 2).
Tháng 3-1973, đồng chí được bổ nhiệm Tư lệnh phó Quân khu 8, phụ trách cánh phía Bắc lộ 4 (giữ Vùng 4 Kiến Tường), Chỉ huy trưởng J25. Mùa khô 1973-1974, địch đánh chiếm Kiến Tường. Sau khi mở rộng vùng kiểm soát, chúng tăng cường thêm quân, củng cố các chốt ở vị trí then chốt, xây dựng đồn bốt ở một số nơi quan trọng. Dù địch chưa đẩy được ta ra khỏi Vùng 4, nhưng cũng coi như Vùng 4 đã mất vai trò là vùng giải phóng hoàn chỉnh của Khu 8. Trước tình hình đó, Tư lệnh phó Huỳnh Công Thân đã suy nghĩ: Làm thế nào lấy lại được Vùng 4 như trước khi chúng lấn chiếm? Nếu ta đưa thêm quân vào cũng không đẩy được địch ra, vì chúng có đồn bốt và công sự làm chỗ dựa. Như vậy, ta lại đưa nhiều lực lượng vào vòng vây của địch. Nếu không “đẩy” được thì ta phải tìm cách “kéo” chúng ra và phá thế bao vây của địch. Nhưng vấn đề là mở hướng nào có lợi nhất? Sau khi bàn bạc với Ban Chỉ huy, đồng chí quyết định mở về hướng Nam, đoạn phía Đông và phía Tây của Hậu Mỹ trên tuyến kênh Nguyễn Văn Tiếp A. Nhiệm vụ đánh đồn Kênh Mười được giao cho lực lượng đặc công tập kích bằng hỏa lực H12, B40, B41. Trận đánh đồn Kênh Mười đã giành thắng lợi, địch phải bỏ chạy.
Trên đà thắng lợi, Tư lệnh phó Huỳnh Công Thân tiếp tục chỉ huy các lực lượng đánh đồn Đốc Binh Kiều, rồi tiến công vào những nơi quan trọng của địch bên ngoài Vùng 4 như: Chiếm từng đoạn kênh Dương Văn Dương, pháo kích thiệt hại nặng Chi khu Kiến Bình, giải phóng khu vực Ngã Sáu... Kết quả, ta phá được thế bị bao vây khép kín, “kéo” địch ra khỏi Vùng 4. Trong cuộc Tổng tiến công và nổi dậy mùa Xuân năm 1975, đồng chí Huỳnh Công Thân chỉ huy một bộ phận thuộc cánh quân phía Nam. Lực lượng gồm: Trung đoàn 88, Trung đoàn 24, Tiểu đoàn 1, Tiểu đoàn 2 Long An cùng một số đơn vị trực thuộc. Lực lượng đánh từ Chợ Gạo lên, mỗi đêm diệt được từ 5 đến 10 đồn địch, góp phần mở đường, tạo hành lang phía sau vững chắc cho các lực lượng của ta tiến đánh vào Sài Gòn.
Ngày 26-4-1975, lực lượng do đồng chí Huỳnh Công Thân chỉ huy vượt sông Cần Giuộc tiến vào cầu chữ Y. Trưa ngày 30-4-1975, Tiểu đoàn 1 vượt cầu chữ Y tiến vào Tổng Nha cảnh sát ngụy trên đường Trần Hưng Đạo, tiếp sau là Trung đoàn 88 tiến vào Bộ tư lệnh Hải quân và kho xăng Nhà Bè... Chiến dịch Hồ Chí Minh (26-4-1975 - 30-4-1975) thắng lợi, cuộc kháng chiến chống Mỹ, cứu nước toàn thắng.
Sau ngày giải phóng miền Nam, thống nhất đất nước (1975), dưới sự chỉ huy của Chỉ huy trưởng Huỳnh Công Thân, lực lượng vũ trang Long An đạt được nhiều thành tích xuất sắc. Lực lượng vũ trang tỉnh đã xây dựng được các nông trường khai hoang vùng Đồng Tháp Mười, sản xuất lương thực, thực phẩm, góp phần cải thiện, nâng cao đời sống kinh tế - xã hội nhân dân trong tỉnh. Những năm từ 1977 đến 1979, lực lượng vũ trang tỉnh vừa sản xuất vừa chiến đấu, hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ chiến đấu bảo vệ biên giới Tây Nam, ngăn chặn và đánh bại các cuộc đánh chiếm biên giới của tập đoàn phản động Pôn Pốt - Iêng Xari.
Sau khi hoàn thành nhiệm vụ cùng các lực lượng của ta bảo vệ biên giới Tây Nam và giúp nhân dân Campuchia giải phóng đất nước, thoát khỏi họa diệt chủng Pôn Pốt, đồng chí Huỳnh Công Thân được cử đi học tại Học viện Quân sự Cao cấp (nay là Học viện Quốc phòng) và tham gia khóa bổ túc cao cấp tại Trường Đảng Cao cấp Nguyễn Ái Quốc.
Năm 1980, đồng chí được thăng quân hàm Thiếu tướng. Năm 1983, Thiếu tướng Huỳnh Công Thân được bổ nhiệm Phó Tư lệnh Quân khu 7. Sau đó, do yêu cầu nhiệm vụ của tỉnh, đồng chí chuyển ngành sang làm Chủ tịch Ủy ban nhân dân tỉnh Long An, rồi chuyên viên Ban Chỉ đạo Đồng Tháp Mười.
Tháng 5-1993, đồng chí được nghỉ hưu theo chế độ. Sau khi nghỉ hưu, đồng chí vẫn tiếp tục tham gia vào Ban Chấp hành Hội Cựu chiến binh tỉnh với cương vị Chủ tịch Hội. Đến năm 1996, do sức khỏe không tốt, đồng chí nghỉ để chữa bệnh. Ngày 26-2-2003, do tuổi cao sức yếu, đồng chí từ trần để lại niềm tiếc thương cho gia đình và đồng đội. Cuộc đời hoạt động cách mạng, với rất nhiều chiến công oanh liệt trong chiến tranh giải phóng dân tộc, bảo vệ biên giới Tây Nam Tổ quốc; cùng nhiều đóng góp trong xây dựng, phát triển kinh tế - xã hội địa phương, đồng chí Huỳnh Công Thân được Đảng và Nhà nước tặng nhiều phần thưởng cao quý: Huân chương Hồ Chí Minh; danh hiệu Anh hùng lực lượng vũ trang nhân dân (1999); Huân chương Quân công hạng Nhì; Huân chương Chiến công hạng Nhất; Huân chương Kháng chiến hạng Nhất; 3 Huân chương Chiến sĩ giải phóng hạng Nhất, Nhì, Ba; 3 Huân chương Chiến sĩ vẻ vang hạng Nhất, Nhì, Ba; Huy chương Quân kỳ quyết thắng; 2 Huân chương Lao động hạng Nhất; Huân chương Bảo vệ Tổ quốc do Nhà nước Campuchia tặng... Tại quê hương Đức Hòa, tỉnh Long An, tên của đồng chí đã được vinh danh đặt cho một con đường ở thị trấn Hậu Nghĩa là Huỳnh Công Thân.